Hasta nuestros días han llegado muestras de las relaciones entre ciudades: sabemos que Teotihuacán tuvo alianzas políticas con los zapotecos de Monte Albán, porque en este sitio se encontró un monumento de piedra que registra la visita de teotihuacanos. De igual forma, los mayas de Tikal registraron en sus monumentos la visita de los teotihuacanos a su ciudad.Por su parte en Teotihuacán se han encontrado productos mayas y zapotecos, como cerámica, cuentas de jade, conchas y caracoles marinos, provenientes de Oaxaca y del sureste mesoamericano.

En este periodo, Teotihuacán se convirtió en la ciudad más importante de Mesoamérica. Estaba situada en el Altiplano Central, lo que le permitió aprovechar los recursos naturales de la Cuenca del Valle de México y tuvo acceso a otros sitios más alejados gracias a su red de comunicaciones. Se desconoce el origen étnico de sus habitantes; tampoco se sabe que lengua hablaban, ni cuál era el nombre original de la ciudad (el que hoy conocemos se lo pusieron los mexicas). Sus ritos estaban dirigidos a los dioses de la lluvia y la fertilidad, como Tláloc y la Serpiente Emplumada (Quetzalcóatl).Por seis siglos,

Teotihuacán mantuvo el dominio político y económico de Mesoamérica. Hacia el año 650, empezó a perder poder debido al surgimiento de otras ciudades, que compitieron con ella por el control de las rutas comerciales. Su debilitamiento también se debió a conflictos sociales internos.